外用劑型保健產品,靠譜嗎?

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這幾年市面上出現愈來愈多種外用保健產品,主打局部直接作用,對於身體負荷小,還能避開肝臟首渡效應,發揮極佳的保健效果。而然這些活性成分真的能經皮吸收,發揮效果嗎?本篇文章從經皮吸收的機制與促滲透的角度來探討。

觀念一、有效成分如何經皮吸收

皮膚為人體的第一道保護屏障,能夠阻隔外界異物以及病菌的入侵,所以保健成分要穿透皮膚並非簡單的事(尤其是角質層),並不是抹上去就能發揮保健效益。經皮吸收的三個作用途徑:跨細胞途徑、細胞間途徑、附屬器途徑,分別運送不同特性的成分。

1.跨細胞途徑Transcelluar route

跨細胞途徑意指直接穿透角質層,此途徑涉及有效成分在角質細胞內的親水環境和細胞間脂質基質的親脂區域之間進行分配的複雜過程,這使得該途徑對成分滲透有很大阻力。不過對於極性成分來說,跨細胞途徑可能是首選途徑【1】。

2.細胞間途徑Intercelluar route

細胞間途徑意指透過角質細胞間隙而滲透,此途徑提供一條連續的通路,通過圍繞角質細胞的細胞間脂質區域 。在這種情況下,脂質結構的極性基團有助於親水性分子的滲透,而親脂性成分則可通過脂質的碳鏈端進行運輸【1,2】。

►微笑科普補充:由於角質層間隙充滿神經醯胺、脂肪酸及膽固醇,屬於脂質區域,因此許多人以為細胞間途徑只適合親脂性成分,但實際上角質層間隙的脂質雙層會排列成連續相的親水與親油通道,所以親水性成分也是可以透過此路徑滲透的唷

3.附屬器途徑Transappendageal route

附屬器途徑包括有效成分透過毛囊、汗腺、皮脂腺等滲透,雖然這些附屬器只佔皮膚總表面積約0.1%,經皮吸收的程度遠不及跨細胞途徑與細胞間途徑,但這條途徑對於高度親水性分子、離子,以及擴散係數低的大型極性分子和聚合物,可能是重要的路徑,因為它們無法自由穿透角質層【3】。

儘管細胞間途徑被認為是皮膚穿透的主要途徑,部分原因是大多數經吸收成分屬於親脂性,但目前普遍認為,大多數情況下,皮膚的滲透是多條途徑共同作用的結果。

重點二:影響活性成分經皮吸收的因子

經皮吸收涉及的過程包括:(1)活性成分從劑型中釋放,(2)進入並穿過角質層的擴散,以及(3)活性成分在表皮環境中的分配。這些過程取決於活性成分的物理化學特性以及施用部位皮膚的具體特徵。活性成分滲透的速率可以使用簡化的方式描述,例如穩態通量(steady-state flux,簡稱Jss),它表示活性成分每單位時間在每單位面積通過皮膚的累積質量。

其中,Cv是活性成分在製劑中的濃度,Kow 是活性成分在角質層與製劑之間的分配係數,D 是活性成分在皮膚中的擴散係數,h 是擴散路徑的長度。基於上述公式,高滲透性的活性成分需具備以下特性:

分子量低(<500 道耳吞)
在油和水中有足夠的溶解度(Cv值較大)
中等的脂溶性(K=1–5,數值過高會影響組織的清除)
低熔點(<250°C);熔點反映分子之間的非共價相互作用,並與活性成分在角質層中的溶解度相關。

註1:分配係統(K值)較高表示該化合物不太溶於水,但更易溶於有機溶劑,所以分配係數愈高,就愈親脂性。
註2:分子量 ≒ 道耳吞(Da),所以分子量>500的結構,較難穿透角質層!

重點三:促滲劑能提升經皮吸收

當活性成分的理化性質無法通過角質層時,可以透過化學滲透促進劑來提高經皮吸收的效果。目前學者認為化學滲透促進劑可能透過以下機制來作用【1,4】:

1.破壞細胞間脂質區域(intercellular lipid domains)

在細胞間脂質區域(intercellular lipid domains),促滲劑可能與脂質雙層結構的三個不同區域進行相互作用,進而破壞脂質結構的堆疊並增加脂質鏈的流動性,產生一個更易滲透的區域(如下圖)。(1)親水性促滲劑可以與極性基團相互作用,改變水合球而擾亂脂質結構,提高脂質區域流動性,從而增加親水性/脂溶性滲透物的滲透。
(2)特定溶劑(ex.ethanol、dimethylsulfoxide(DMSO))可以從雙層結構中提取脂質,在脂質區域中創造孔隙,增加物質的滲透。
(3)在脂質雙層的水相區域相互作用可能會引起膨脹,增加區域體積並改變雙層厚度。另一方面,脂溶性促滲劑能插入疏水性鏈之間,擾亂脂質結構,從而增加脂質的流動性【5】。

2.與細胞內蛋白質區域相互作用

在細胞內蛋白質區域(intracellular protein domains),化學促滲劑與角蛋白相互作用,改變其結構,並打開細胞內的水通道,促進親水性分子的運輸。另外還可能與角質橋粒相互作用,影響角質細胞之間的連接,增加滲透率【4】。

註3:角質橋粒的功能為穩固角質層細胞水平排列。

3.增加活性成分在皮膚中的分配

促滲劑可以與輔助促滲劑、水或兩者的混合物結合,改變角質層的溶液特性,增加藥物在皮膚中的分配,來增加活性成分的滲透【4】。

4.表面活性劑效果優於促滲劑

表面活性劑對於經皮滲透增強作用的效果已被廣泛研究,研究證實表面活性劑作為化學滲透增強劑在經皮傳遞中的有效性。在許多情況下,表面活性劑比其他增強劑更具效果【7】。

重點四:表面活性劑改善經皮吸收

表面活性劑分為陰離子介面活性劑、陽離子介面活性劑、非離子介面活性劑、兩性型界面活性劑,各有其促進滲透的機制與優點【7】。

1.離子介面活性劑

陰離子表面活性劑與角蛋白和脂質具有很強的相互作用,比非離子表面活性劑引起更大的增強效果和損傷,刺激性也比較大。常見陰離子介面活性促滲劑如Sodium lauryl sulfate(SLS)、sodium dodecylsulfate(SDS)。

2.陽離子介面活性劑

這類分子主要作用於角蛋白纖維,破壞細胞/脂質基質,導致角質層膨脹而增加滲透性。陽離子介面活性劑對皮膚組織的破壞性及滲透通量增加的效果大於陰離子表面活性劑。常見陽離子介面活性促滲劑如benzalkonium chloride、Cetrimide、Cetylpyridinium chloride、Cetrimide。

3.非離子型表面活性劑

非離子型表面活性劑能較為溫和,滲透到角質層的細胞間區域,增加其流動性,最終使脂質成分溶解並被提取。另外,當非離子介面活性劑滲透到細胞間基質後,與與角蛋白纖維相互作用並結合,可能導致角質細胞內部的破壞而促進滲透。常見非離子介面活性促滲劑Tween-20(Polysorbate 20)、Tween-80(Polysorbate 80)、Span 20(Sorbitan monolaurate 20)。

皮膚刺激性:陽離子介面活性劑 > 陰離子介面活性劑 > 非離子型表面活性劑

4.兩性型表面活性劑

兩性型表面活性劑能溶解角質層脂質而增強滲透效果,該類成分如dodecylbetaine,、hexadecylbetaine、hexadecylsulfobetaine、 N, N–dimethyl –N-dodecyl amine oxide、dodecyltrimethylammonium bromide。

重點五:外用劑型保健食品,靠譜嗎?

產品中的主要活性成分若屬於高滲透性的物理化學特性,比較有可能發揮保健效果,其特性條件如下:(1)分子質量低( <500 道耳吞);(2)在油和水中有足夠的溶解度(分配係統介於1-5);(3)低熔點( <250°C)。倘若主要活性成分非屬高滲透分子,則必須透過特殊劑型、載體或添加化學促滲劑,提升整體經皮滲透的效率。

舉例來說,目前市售外用保健食品,有些以胺基酸為主要活性成分,例如添加精胺酸,訴求血管擴張/增加情趣,或是添加色胺酸,訴求提升睡眠品質。從分配係數Log P值(即Kow)來看【8】,色胺酸在角質層與製劑間的分配性較佳,精胺酸必須藉助促滲劑改善分配狀態才可能經皮吸收;從熔點角度來看,色胺酸熔點280C,精胺酸220C,色胺酸熔點偏高可能影響到角質層的溶解度,必須搭配促滲劑來改善這狀況,否則效果有限。

註4:Log P值愈高,脂溶性愈高。數值 > 0偏脂溶性;數值 < 0則為水溶性。

再者,塗抹的身體部分也會影響外用保健食品的吸收度,例如塗抹於黏膜的吸收效果,理論上優於角質層較厚的身體部位(手掌、腳掌等與外界接觸、摩擦較多的部位),所以市售許多精胺酸凝膠會設計塗於私密處黏膜部位,發揮促進血管擴張或充血的效果。最後,分子質量若大於500道耳吞,在穿透角質層時勢必會受到層層阻礙,所以判斷外用產品能否穿透皮膚角質層而發揮保健效果,必須先檢視產品主要活性成分的分子質量是否小於500道耳吞。

目前許多保健成分缺乏明確經皮吸收的文獻,或是缺少促滲劑對於活性成分的增益效果,所以在挑選外用劑型的保健產品時,最好選擇具有特殊經皮劑型或專利促滲配方的產品,比較有可能揮發該有的保健效益!

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