褪黑激素是助眠聖品?才沒那麼神!

當諮詢睡眠障礙相關議題時,每每有民眾會提起國外採購的褪黑激素。由於安眠鎮靜劑的依賴性及副作用,再加上目前臺灣禁止褪黑激素合法進口,更讓許多民眾躍躍欲試。本文將與詳細說明褪黑激素的作用與生理節律特性,並用實證分析,褪黑激素的助眠效果到底如何!

目錄

一、褪黑激素是什麼

褪黑激素(melatonin)是由腦內松果體分泌的一種荷爾蒙,扮演調控生理時鐘的重要角色,人體的褪黑激素會隨24小時週期性變化,夜間升高、白天降低。研究顯示人體褪黑激素血中濃度在夜間二到三點最高,為白天的5-10倍,早上天亮後降低,至晚上8點又開始分泌。褪黑激素的分泌量也隨著年齡改變,新生兒夜間褪黑激素濃度非常低,三個月後開始直線上升,六歲時分泌量達到最高,而在青春期時開始逐漸下降,四、五十歲左右褪黑激素的濃度僅剩下1/3,至七、八十歲時,血中褪黑激素濃度極低【1】,所以長輩常常七早八早就起床。


人體褪黑激素的生合成,必須從色胺酸(L – tryptophan)轉化成 5 – hydroxytryptophan (簡稱 5 – HTP),通過腦血管屏障,再藉由Decarboxylase轉換成血清素。每到夜間,大腦的「AANAT」酵素會活化,將大腦中的血清素再轉化成「褪黑激素」。所以囉,決定大腦中褪黑激素與血清素比例(melatonin/ 5-HTratio)的關鍵因素,就是從眼睛進入我們視野的「光」,當視網膜接觸到光線後,大腦的松果體便停止分泌褪黑激素。血清素在白天分泌達到高峰,讓人清醒且愉快;到了夜間,褪黑激素開始大量分泌,讓人昏昏欲睡。值得一提的是,手機藍光也會影響人體褪黑激素的生成,所以睡前請不要再一直滑手機囉!

平均來說,人體松果腺每天分泌約0.1-0.9毫克的褪黑激素,而人體血液中褪黑激素的濃度通常在10-100pg/ml之間。年輕時期白天濃度僅約8-10 pcg/ml,而夜間濃度增加至100–200 pcg/ml;而然隨著老化,白天時的濃度些微下降,但夜晚時的濃度僅有20–50 pcg/ml,所以不少文章才會提及褪黑激素對於55歲以上族群的效益

二、褪黑激素副作用

不少民眾認為褪黑激素較無副作用且不會成癮,所以總抱持著躍躍欲試的態度。的確,目前人體研究顯示,每天服用2毫克持續釋放劑型褪黑激素,連續補充6個月,都未發現嚴重副作用【2】,而且長期連續服用,也無耐受性現象(意指連續補充一段時間後,效果也不會逐漸下降)。【3】 

短期服用,藉此調整不同時區的生理時鐘是安全且可靠的,但是,目前缺乏足夠長期使用的風險評估報告,所以並不建議長期補充。倘若真的有其必要,請諮詢專科醫師的意見,千萬不要自行胡亂補充。

三、褪黑激素怎麼吃?

1 如果確定要服用,一般建議睡前30分鐘服用,至於建議補充劑量,最好從低劑量0.5毫克開始,如果效果不盡理想,可以試著增加至3-5毫克。目前研究資料來看,服用劑量不高於6毫克的話,使用上是安全的【4】

 2 雖然目前臨床研究並未發現嚴重因服用褪黑激素而引起的副作用,也不會產生”負回饋效應”(意指額外補充,而影響自身性的分泌),但也不是每個人都可以服用褪黑激素。以下微笑列舉應注意的狀況:

(1) 孕婦、哺乳婦女、肝腎功能不全者需避免服用:相關安全性仍未知。

(2) 褪黑激素具有抑制排卵的作用,對於希望懷孕的婦女,應該盡量避免高劑量長期服用。

(3) 服用避孕藥的女性服用應注意:因為避孕藥會使體內褪黑激素濃度上升,提高副作用發生率。因為避孕藥中的ethinylestradiol會抑制CYP1A2酵素,使CYP1A2受質的血漿濃度些微增加(例:茶鹼)或中度增加(例:褪黑激素及肌肉鬆弛劑)。【5】

(4) 自體免疫疾病的病患,應避免長期大量服用:因為褪黑激素可能會刺激免疫系統而使情況惡化。【6】

(5) 服用抗憂鬱藥fluvoxamine的患者,應避免服用高單位褪黑激素,因為可能提高憂鬱症發作風險。【7】

(6) 褪黑激素可能藉由影響腎上腺素而微量調降血壓【8】,不過使用Nifedipine降血壓藥的人要注意,因為褪黑激素會與藥品競爭鈣離子通道而降低藥效,所以要密切注意血壓。【9】

(7) 與抗凝血劑效果的藥物合併要注意,可能增加淤青和出血的機會:因為褪黑素可能減緩血液凝固。【10】

(8) 酒精會降低褪黑激素的作用,切勿併服。【11】

四、褪黑激素軟糖的食用?

網路俗稱的褪黑激素睡眠飲糖,其實泛指美國廠商製造的褪黑激素軟糖,從目前的研究資料來看,褪黑激素對於兒童及成人的睡眠,缺乏有效性證據。甚至,不當使用情況反而可能引起副作用,根據統據資料顯示,Covid-19疫情期間,美國因兒童食用過量褪黑激素,引起的身體不適求救電話激增。

目前褪黑激素補充品規範不足的現況下,副作用的發生率與食用劑量相關,雖然不至於產生立即性的毒性,但長期補充的是否影響身體內分泌及其它機能,目前沒有研究證實,所以微笑呼籲民眾,千萬不要隨便購買褪黑激素軟糖使用。

五、褪黑激素功效如何呢!真的助眠嗎?

目前大部分的研究指出褪黑激素能縮短入睡的時間,甚至在2011年,歐洲食品安全局(European Food Safety Authority)也展開了針對褪黑激素的研究證據回顧,並下結論:「褪黑激素可幫助減少入睡所需的時間。」【12】而2013年統合性研究的結果也顯示,褪黑激素能改善原發性睡眠障礙,例如縮短入睡的時間、增加整體睡眠時間及改善睡眠品質,但相較於其它藥物治療,褪黑激素助眠的效果相當微弱。不過在副作用方面,褪黑激素似乎較少副作用且助眠效果不會因為連續服用而降低。【13】   

2014年一篇系統性回顧研究,共收鏈35項隨機且含安慰劑對照的研究,研究對象包括了那些有或沒經醫師診斷為失眠的健康人。研究結果顯示,褪黑激素在幫助入睡、保持睡眠和調整時差方面有微弱的效果。但對調整生物時鐘的作用,還無法下結論。【14】

褪黑激素的助眠效果對於不同年齡層,是有差別的。對於自身性分泌量較少的族群效果較為明顯,例如55歲以上的長輩。研究顯示,原發性睡眠障礙的年長者,每天服用2毫克緩釋型褪黑激素能改善睡眠品質。【15,16

至於褪黑激素改善時差引起失眠(jet lag)的效果如何呢?2002年發表於Cochrane database 的一篇統合分析研究,共錄10篇探討褪黑激素改善超過五個時差引起失眠的隨機研究。該統合研究結果顯示,於目的地的就寢時間補充褪黑激素,能有效調整時差並降低因此導致的失眠。至於服用劑量,研究顯示補充0.5毫克與補充5毫克效果差不多,但增加劑量入睡較快且睡得較好。【17】

整體來說,褪黑激素助眠的效果目前對於跨時區旅途調整時差,或是針對自身性褪黑激素分泌量偏低的族群(例如年長者),才比較會有幫助;倘若失眠是因為焦慮,幫助可能較不明顯。

六、台灣買不買得到褪黑激素

由於缺乏長期使用之安全性資料,衛生署於85年10月15日公告「標示含melatonin(褪黑激素)」之產品應以藥品管理,所以目前台灣沒有合法可販售的食品褪黑激素,倘若未經核准擅自輸入、製造或販賣者,恐違反藥事法而遭相關規定處辦。目前臺灣已有核准的藥品級褪黑激素,民眾可以經專科醫師評估後,開立處方箋購買。

七、國外代購褪黑激素會不會有什麼問題及注意事項

由於各國法規不同,民眾取得褪黑激素的可行性差異大。例如在美國,褪黑激素補充品的販售雖然受到美國食品藥品監督管理局(FDA)規範,但卻被歸類為膳食補充品,能以不同劑量的非處方形式販售;而然臺灣則將褪黑激素列為藥品等級,所以不少民眾會透過代購方式取得褪黑激素。

撇除法規因素之外,食品級褪黑激素在安全性的管控上遠不及藥品等級,例如褪黑激素的來源、製程及污染物質的把關大不相同。再者,食品級褪黑激素含量通常較高,而且有效成分含量的標定較寬鬆,甚至有的產品實際含量為標示劑量的3-4倍,倘商攝取過量褪黑激素,反而可能引起褪黑激素受體去敏感化,甚至可能無法幫助睡眠。

八、一般劑型與長效釋放褪黑激素的差別

人體褪黑激素分泌量隨著各地日照時間,而有不同節律模式。以在台灣地區來說,褪黑激素的分泌量約在晚上8、9點開始增加,直至半夜2點達到高峰,之後漸漸下降,大約4點分泌量開始明顯下降,當太陽升時,陽光抑制合成。從這個模式來看,褪黑激素能否提升睡眠品質(而非縮短入睡時間),與能否模擬人體生理正常分泌狀態有關

目前國外有許多食品級的褪黑激素,有的屬於一般劑型,而有的屬於長效釋放劑型,二者被人體吸收後,產生的夜間褪黑激素模式截然不同【18】。若在晚上10點食用”即時釋放劑型”的褪黑激素,大約2小時後達血液高峰值,而後快速下降,約莫在凌晨2點時降至食用前的濃度,所以半夜容易有睡醒的狀況。一般來說,即時釋放劑型適合用於調整時差。而長效釋放劑型能透過8-10小時內逐漸釋放褪黑激素的方式,來模擬天然褪黑激素的分泌節律,進一步改善整體的睡質品質。

值得一提的是,有研究顯示過高劑量的褪黑激素反而可能引起受體去敏感化,甚至可能無法幫助睡眠【19】有此可知,高劑量立即釋放劑型的褪黑激素,可能降低褪黑激素的敏感性,以致於影響褪黑激素的助眠效果,二來由於效果不夠持久,容易會有睡眠中途易醒的狀況。

【參考文獻】

1.Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements.Nutrients. 2022 Oct; 14(19): 3934.

2.Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Med. 2010 Aug 16;8:51. 

3.Prolonged-release melatonin for insomnia – an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-11.

4.Chronic Administration of Melatonin: Physiological and Clinical Considerations.Neurol Int. 2023 Mar 15;15(1):518-533.  

5.Further assessment of 17alpha-ethinyl estradiol as an inhibitor of different human cytochrome P450 forms in vitro. Drug Metab Dispos. 2009 Aug;37(8):1667-75.

6.Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, 2017.

7.Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:1-6.

8.Melatonin treatment improves blood pressure, lipid profile, and parameters of oxidative stress in patients with metabolic syndrome . J Pineal Res. (2011)

9.Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24 hour study. Br J Clin Pharmacol 2000; 49:423-427.

10.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.

11.Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, Jun, 2017

12.Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698, 1780, 4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(6):2241.

13.Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63773. 

14.The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J. 2014; 13: 106.

15.The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol. 2009 Sep;24(5):239-49.

16.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.

17.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.

18.New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation.Br J Pharmacol. 2018 Aug; 175(16): 3190–3199.

19.Low Doses of Melatonin Promote Sleep Onset and Maintenance in Older People—An Update.US Neurology, 2014;10(2):117–9.



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