當諮詢睡眠障礙相關議題時，每每有民眾會提起國外採購的褪黑激素。由於安眠鎮靜劑的依賴性及副作用，再加上目前臺灣禁止褪黑激素合法進口，更讓許多民眾躍躍欲試。本文將與詳細說明褪黑激素的作用與生理節律特性，並用實證分析，褪黑激素的助眠效果到底如何！
目錄
一、褪黑激素是什麼
褪黑激素(melatonin)是由腦內松果體分泌的一種荷爾蒙，扮演調控生理時鐘的重要角色，人體的褪黑激素會隨24小時週期性變化，夜間升高、白天降低。研究顯示人體褪黑激素血中濃度在夜間二到三點最高，為白天的5-10倍，早上天亮後降低，至晚上8點又開始分泌。褪黑激素的分泌量也隨著年齡改變，新生兒夜間褪黑激素濃度非常低，三個月後開始直線上升，六歲時分泌量達到最高，而在青春期時開始逐漸下降，四、五十歲左右褪黑激素的濃度僅剩下1/3，至七、八十歲時，血中褪黑激素濃度極低【1】，所以長輩常常七早八早就起床。
人體褪黑激素的生合成，必須從色胺酸(L – tryptophan)轉化成 5 – hydroxytryptophan (簡稱 5 – HTP)，通過腦血管屏障，再藉由Decarboxylase轉換成血清素。每到夜間，大腦的「AANAT」酵素會活化，將大腦中的血清素再轉化成「褪黑激素」。所以囉，決定大腦中褪黑激素與血清素比例(melatonin/ 5-HTratio)的關鍵因素，就是從眼睛進入我們視野的「光」，當視網膜接觸到光線後，大腦的松果體便停止分泌褪黑激素。血清素在白天分泌達到高峰，讓人清醒且愉快；到了夜間，褪黑激素開始大量分泌，讓人昏昏欲睡。值得一提的是，手機藍光也會影響人體褪黑激素的生成，所以睡前請不要再一直滑手機囉！
平均來說，人體松果腺每天分泌約0.1-0.9毫克的褪黑激素，而人體血液中褪黑激素的濃度通常在10-100pg/ml之間。年輕時期白天濃度僅約8-10 pcg/ml，而夜間濃度增加至100–200 pcg/ml；而然隨著老化，白天時的濃度些微下降，但夜晚時的濃度僅有20–50 pcg/ml，所以不少文章才會提及褪黑激素對於55歲以上族群的效益
二、褪黑激素副作用
三、褪黑激素怎麼吃？
1 如果確定要服用，一般建議睡前30分鐘服用，至於建議補充劑量，最好從低劑量0.5毫克開始，如果效果不盡理想，可以試著增加至3-5毫克。目前研究資料來看，服用劑量不高於6毫克的話，使用上是安全的。【4】
2 雖然目前臨床研究並未發現嚴重因服用褪黑激素而引起的副作用，也不會產生”負回饋效應”(意指額外補充，而影響自身性的分泌)，但也不是每個人都可以服用褪黑激素。以下微笑列舉應注意的狀況：
(1) 孕婦、哺乳婦女、肝腎功能不全者需避免服用：相關安全性仍未知。
(2) 褪黑激素具有抑制排卵的作用，對於希望懷孕的婦女，應該盡量避免高劑量長期服用。
(3) 服用避孕藥的女性服用應注意：因為避孕藥會使體內褪黑激素濃度上升，提高副作用發生率。因為避孕藥中的ethinylestradiol會抑制CYP1A2酵素，使CYP1A2受質的血漿濃度些微增加(例：茶鹼)或中度增加(例：褪黑激素及肌肉鬆弛劑)。【5】
(4) 自體免疫疾病的病患，應避免長期大量服用：因為褪黑激素可能會刺激免疫系統而使情況惡化。【6】
(5) 服用抗憂鬱藥fluvoxamine的患者，應避免服用高單位褪黑激素，因為可能提高憂鬱症發作風險。【7】
(6) 褪黑激素可能藉由影響腎上腺素而微量調降血壓【8】，不過使用Nifedipine降血壓藥的人要注意，因為褪黑激素會與藥品競爭鈣離子通道而降低藥效，所以要密切注意血壓。【9】
(7) 與抗凝血劑效果的藥物合併要注意，可能增加淤青和出血的機會：因為褪黑素可能減緩血液凝固。【10】
(8) 酒精會降低褪黑激素的作用，切勿併服。【11】
四、褪黑激素軟糖的食用？
網路俗稱的褪黑激素睡眠飲糖，其實泛指美國廠商製造的褪黑激素軟糖，從目前的研究資料來看，褪黑激素對於兒童及成人的睡眠，缺乏有效性證據。甚至，不當使用情況反而可能引起副作用，根據統據資料顯示，Covid-19疫情期間，美國因兒童食用過量褪黑激素，引起的身體不適求救電話激增。
目前褪黑激素補充品規範不足的現況下，副作用的發生率與食用劑量相關，雖然不至於產生立即性的毒性，但長期補充的是否影響身體內分泌及其它機能，目前沒有研究證實，所以微笑呼籲民眾，千萬不要隨便購買褪黑激素軟糖使用。
五、褪黑激素功效如何呢！真的助眠嗎？
目前大部分的研究指出褪黑激素能縮短入睡的時間，甚至在2011年，歐洲食品安全局(European Food Safety Authority)也展開了針對褪黑激素的研究證據回顧，並下結論：「褪黑激素可幫助減少入睡所需的時間。」【12】而2013年統合性研究的結果也顯示，褪黑激素能改善原發性睡眠障礙，例如縮短入睡的時間、增加整體睡眠時間及改善睡眠品質，但相較於其它藥物治療，褪黑激素助眠的效果相當微弱。不過在副作用方面，褪黑激素似乎較少副作用且助眠效果不會因為連續服用而降低。【13】
2014年一篇系統性回顧研究，共收鏈35項隨機且含安慰劑對照的研究，研究對象包括了那些有或沒經醫師診斷為失眠的健康人。研究結果顯示，褪黑激素在幫助入睡、保持睡眠和調整時差方面有微弱的效果。但對調整生物時鐘的作用，還無法下結論。【14】
褪黑激素的助眠效果對於不同年齡層，是有差別的。對於自身性分泌量較少的族群效果較為明顯，例如55歲以上的長輩。研究顯示，原發性睡眠障礙的年長者，每天服用2毫克緩釋型褪黑激素能改善睡眠品質。【15,16】
至於褪黑激素改善時差引起失眠(jet lag)的效果如何呢？2002年發表於Cochrane database 的一篇統合分析研究，共錄10篇探討褪黑激素改善超過五個時差引起失眠的隨機研究。該統合研究結果顯示，於目的地的就寢時間補充褪黑激素，能有效調整時差並降低因此導致的失眠。至於服用劑量，研究顯示補充0.5毫克與補充5毫克效果差不多，但增加劑量入睡較快且睡得較好。【17】
整體來說，褪黑激素助眠的效果目前對於跨時區旅途調整時差，或是針對自身性褪黑激素分泌量偏低的族群(例如年長者)，才比較會有幫助；倘若失眠是因為焦慮，幫助可能較不明顯。
六、台灣買不買得到褪黑激素
由於缺乏長期使用之安全性資料，衛生署於85年10月15日公告「標示含melatonin（褪黑激素）」之產品應以藥品管理，所以目前台灣沒有合法可販售的食品褪黑激素，倘若未經核准擅自輸入、製造或販賣者，恐違反藥事法而遭相關規定處辦。目前臺灣已有核准的藥品級褪黑激素，民眾可以經專科醫師評估後，開立處方箋購買。
七、國外代購褪黑激素會不會有什麼問題及注意事項
由於各國法規不同，民眾取得褪黑激素的可行性差異大。例如在美國，褪黑激素補充品的販售雖然受到美國食品藥品監督管理局(FDA)規範，但卻被歸類為膳食補充品，能以不同劑量的非處方形式販售；而然臺灣則將褪黑激素列為藥品等級，所以不少民眾會透過代購方式取得褪黑激素。
撇除法規因素之外，食品級褪黑激素在安全性的管控上遠不及藥品等級，例如褪黑激素的來源、製程及污染物質的把關大不相同。再者，食品級褪黑激素含量通常較高，而且有效成分含量的標定較寬鬆，甚至有的產品實際含量為標示劑量的3-4倍，倘商攝取過量褪黑激素，反而可能引起褪黑激素受體去敏感化，甚至可能無法幫助睡眠。
八、一般劑型與長效釋放褪黑激素的差別
人體褪黑激素分泌量隨著各地日照時間，而有不同節律模式。以在台灣地區來說，褪黑激素的分泌量約在晚上8、9點開始增加，直至半夜2點達到高峰，之後漸漸下降，大約4點分泌量開始明顯下降，當太陽升時，陽光抑制合成。從這個模式來看，褪黑激素能否提升睡眠品質(而非縮短入睡時間)，與能否模擬人體生理正常分泌狀態有關。
目前國外有許多食品級的褪黑激素，有的屬於一般劑型，而有的屬於長效釋放劑型，二者被人體吸收後，產生的夜間褪黑激素模式截然不同【18】。若在晚上10點食用”即時釋放劑型”的褪黑激素，大約2小時後達血液高峰值，而後快速下降，約莫在凌晨2點時降至食用前的濃度，所以半夜容易有睡醒的狀況。一般來說，即時釋放劑型適合用於調整時差。而長效釋放劑型能透過8-10小時內逐漸釋放褪黑激素的方式，來模擬天然褪黑激素的分泌節律，進一步改善整體的睡質品質。
值得一提的是，有研究顯示過高劑量的褪黑激素反而可能引起受體去敏感化，甚至可能無法幫助睡眠。【19】有此可知，高劑量立即釋放劑型的褪黑激素，可能降低褪黑激素的敏感性，以致於影響褪黑激素的助眠效果，二來由於效果不夠持久，容易會有睡眠中途易醒的狀況。
【參考文獻】
1.Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements.Nutrients. 2022 Oct; 14(19): 3934.
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3.Prolonged-release melatonin for insomnia – an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-11.
4.Chronic Administration of Melatonin: Physiological and Clinical Considerations.Neurol Int. 2023 Mar 15;15(1):518-533.
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6.Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, 2017.
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10.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
11.Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, Jun, 2017
12.Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698, 1780, 4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(6):2241.
13.Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63773.
14.The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J. 2014; 13: 106.
15.The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol. 2009 Sep;24(5):239-49.
16.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
17.Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
18.New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation.Br J Pharmacol. 2018 Aug; 175(16): 3190–3199.
19.Low Doses of Melatonin Promote Sleep Onset and Maintenance in Older People—An Update.US Neurology, 2014;10(2):117–9.
